年5月28国家药监局发布《药品检查管理办法（试行）》，对境内上市药品的生产、经营、使用环节实施的检查、调查、取证、处置等行为进行了规定。其中明确要求对药品生产企业的检查依据年5月颁布的《药品生产现场检查风险评定指导原则》(下称指导原则)确定缺陷的风险等级，并规定以下情形不予通过：a.对使用者造成危害或者存在健康风险；b.与GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；c.有编造生产、检验记录，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；d.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。与之呼应的是在《指导原则》中也明确严重缺陷包括以下四种情况：a．对使用者造成危害或存在健康风险；b．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；c．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；d．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。该指导原则同时对严重缺陷进行部分举例，若以关键缺陷举例情况分布饼图如下，可知关键缺陷分布在八个大项中，其中记录和数据不真实举例出现在四个大项中，占比50%。该指导原则中所有关键缺陷、主要缺陷和一般缺陷合计项，但只要出现“伪造/篡改记录或不如实进行记录”字样的缺陷全部出现在关键缺陷中。

上述规定是药品管理法第七条中保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯的法律规定的执行细则,它们也说明了中国NMPA对记录和数据不真实的持续高压和一票否决决心，与欧美药监系统的理念如出一辙。FDA至年度因数据完整性开出的警告信见下图。换句话说，一旦GMP体系中出现了假记录，如论如何解释都是苍白无力的。

有关数据完整性的问题，许多同行和官员以及学者都从不同角度进行过详尽讨论，今天笔者打算从实际参与迎检的角度探讨记录和数据不真实的一些情况，期望与读者能分享心得体会，避免踏入别人掉过的坑里。

一、水系统检测问题

现在各药品生产企业的产品基本是国内外双报或多报，故对制药用水纯化水、注射用水、灭菌注射用水控制要求同时满足中国药典（Ch.P）、欧洲药典EP和美国药典USP等。以纯化水为例，Ch.P控制性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度指标。USP主要控制关键三个指标总有机碳、电导率和微生物限度；EP测试项目为微生物、总有机碳或易氧化物、电导率、外观、硝酸盐、铝和内毒素等，对于分装在容器中的纯化水，增加酸碱度、盐酸盐、硫酸盐、氨、钙镁和蒸发残渣项目。纯化水测试相对来说不复杂，只要配备足够有资质的人员花时间去测试即可，但有一些需要注意的坑。

1.Ch.P的不挥发物和EP的蒸发残渣的测试。方法是取纯化水ml在-℃下蒸干至恒重，本项目的问题点在恒重上。绝大部分公司分析记录上均两次恒重的数据，极少数不恒重需要进行第三次称量的，有打印纸上的重量为证。试想纯化水验证期和日常监测动则几百上千个水样品需要测试，极少或基本没有称量第三次的情况，有经验的或有实战经历的审计官是不信的。建议感兴趣的同行可仔细向测试部门专业人士了解详情。

2.试剂的平衡。大多数化验室的试剂管理由化验室专人对进入化验室的试剂进行品名、数量、级别等信息进行登记，然后贴上开瓶日期、使用期限等标签。药品生产企业有一个纯化水系统十几个使用点算少的，稍微上规模企业好几个纯化水系统、甚至同时存在注射用水、灭菌注射用水系统均需要测试，这样会消耗相当数量的分析试剂，如：盐酸、硫酸、碱性碘化汞钾、对氨基苯甲酰胺、氯化钾等试剂。纯化水系统验证下来加日常监测水样品数量上百上千甚至上万，它们被测试所使用的试剂重量与采购进入化验室的量应平衡，即对纯化水测试而言，因化验室使用有损耗，进入化验室的所用试剂总量应大于等于纯化水测试用试剂总量。一些工厂对每瓶试剂或试液的使用有台账的，试剂平衡难度更大。官方检查组中通常有一位是分析背景的，若粗略一算有疑点，那试剂平衡就要接受考验了。笔者见过某公司纯化水系统全验证测试样品量约个，仅测试硝酸盐至少应使用ml硫酸15瓶，但其化验室从仓库领用硫酸的记录上累计10瓶不到，进一步查其易制毒试剂记录上显示为7瓶，后来该公司无法证明纯化水系统测试记录是真实的，最终该公司GMP现场检查不通过。

3.微生物测试。该项目测试从技术上讲不难，但涉及相当多重复的工作，比如：用具用品灭菌和消毒、培养基配制和促生长实验、菌种传递、样品制备，培养，菌落计数等等。微生物测试的难点为实实在在、按部就班去做和如实的记录，我们不能认为其没有难度而不注重微生物测试的细节和真实性。FDA警告信中微生物测试问题并不少见，如：年12月海正药业收到的警告信中称“年3月2日，FDA调查员发现在6#培养箱中的所有14个培养皿已经干裂，这将会影响微生物促生长和准确计数，进而影响数批原料药的检验结果”。年2月FDA给印度AlchymarsICMSMPrivateLimited警告信也说到“我们的调查员发现在XX水使用点检验中，在XX平板上发现的菌落形成单位（CFU）的数量与XX水报告上记录的数量有显著差异。对于多个使用点，你们的分析员报告的CFU远低于我们调查员在平板上观察到的CFU”。另一方面，微生物测试用到的一些仪器比如：生化培养箱、霉菌培养箱、对照培养基和菌种储存用的冰箱、冰柜等在仪器确认过程中常被发现不能达到验证的可接受标准。因此药企在采购前应从同行或供应商处调研采购药用或能真正通过确认的仪器设备。笔者在工作中遇到过上海某企业的生化培养箱和某大品牌家用冰箱，在仪器确认中如论如何也达不到规定使用范围的可接受限度，浪费了时间人力物力，更重要的是有经验的检查官深究能抓到小辫子哦。

另外与纯化水系统有关的其它细节如时间先后顺序、容易遗漏问题也需要注意。如：国家药监局核查中心年7月查出长春博奥生化药业有限公司7月22日对纯化水三个使用点取样检测，实际微生物检验应在7月27日完成，但7月26日企业即提供了合格的检验报告。又如某公司在TGA检查时被发现，年5月产品生产中用到纯化水检测报告均合格，但纯化水系统上在线TOC记录仪存储的记录显示5月17日13时开始TOC数据不合格，直到5月25日才恢复正常，电子数据与书面记录及报告不一致。

二、生产记录

国家药监局